黄连素是从黄连、黄柏等中药中提取的具有异喹啉生物碱类成分的药物，其主要活性成分是小檗碱，是治疗菌痢、肠炎、胃溃疡、胃炎的良药。近年来，随着对黄连素药理作用的广泛研究，人们发现黄连素的抗心律失常、保护心肌缺血、降血压、 抗肿瘤等作用，尤其是对其防治糖尿病作用的报道日渐增多。本文就黄连素降血糖及防治糖尿病并发症的机制做一综述。  
    1.动物试验研究
    1.1降血糖作用
    陈其明等[1]首次报道黄连素有降血糖作用，能降低正常小鼠、四氧嘧啶糖尿病小鼠和自发性糖尿病KK小鼠的血糖。在40mg/kg时已能显著降低正常小鼠血糖，这个剂量约相当于其半数致死量的1／10，并呈明显的量效关系，提示小檗碱的降血糖作用较强。此外，用黄连素治疗链脲佐菌素诱发的非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）大鼠，使血糖和胰岛素水平均降低[2]。也有研究表明黄连素对实验性糖尿病大鼠有显著降糖作用，停药1周以上仍维持疗效，与临床观察结果一致[3]。
    1.2对葡萄糖代谢的影响
    给予正常小鼠小檗碱50mg/kg，腹腔注射丙氨酸2g/kg，可以抑止以丙氨酸为底物的糖异生作用[4]。提示小檗碱可能是通过抑制肝脏糖异生而产生降血糖作用，小檗碱并未增加小鼠肝脏和膈肌中糖原的含量，可能是继发于血糖降低的结果。然而用小檗碱治疗胰岛素抵抗模型大鼠1个月后，发现小檗碱组大鼠较模型组肝糖原含量明显升高，提示小檗碱可能抑制胰岛素抵抗大鼠的肝糖原分解[5]。HepG2细胞是一种与人肝细胞表型极为相似的肝胚胎瘤细胞株，3T3-L1脂肪细胞来源于小鼠胚胎成纤维细胞，经克隆扩增而成为前脂肪细胞系，研究表明，小檗碱可使HepG2细胞和3T3-L1脂肪细胞的葡萄糖消耗量显著增加，其降糖效应随着培养液中葡萄糖浓度升高而降低，胰岛素对小檗碱降糖作用没有明显的影响，提示小檗碱通过增加肝细胞和脂肪细胞的葡萄糖消耗量发挥降糖作用[6.7]。
    1.3对胰岛素释放及其敏感性的影响
    βTC3细胞是来源于转基因小鼠的胰岛素瘤细胞株，能稳定分泌胰岛素。在含11.1mmol/L葡萄糖的培养液中加入小檗碱，βTC3细胞的胰岛素释放未受到明显影响[6.7]。说明小檗碱可能不是通过增加胰岛素分泌来发挥降糖作用。整体试验表明，小檗碱不影响正常小鼠胰岛素的分泌，未增加葡萄糖负荷后胰岛素的释放，也不影响肝细胞膜胰岛素受体的数目和亲和力，因此推测其作用可能是通过影响胰岛素受体后效应，主要是提高胰岛素敏感性而产生降血糖作用[4]。因而采用葡萄糖－胰岛素耐量试验测量胰岛素敏感性，结果显示黄连素确能增加高脂饮食诱发的胰岛素抵抗大鼠的胰岛素敏感性，与二甲双胍组无显著性差异。
    1.4抗氧化作用及对血脂的影响
    糖尿病患者不仅自由基生成过多，体内自由基清除系统活性也降低，自由基在体内积聚过多使血管通透性增加，肾小球基底膜增厚，导致糖尿病肾脏病变及血管病变等并发症。黄连素治疗链脲佐菌素合并高脂饮食所致NIDDM大鼠6周，能明显降低肝脏脂质过氧化（LPO）水平，提高肝脏超氧化物歧化酶（SOD）活性。并且黄连素组大鼠血清三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）及极低密度脂蛋白（VLDL）水平显著低于对照组，高密度脂蛋白（HDL）水平高于对照组[2]。并且小檗碱也可降低喂高胆固醇乳剂小鼠的血清胆固醇水平[4]。由此可见，黄连素可通过提高机体抗氧化及清除自由基的能力，促进脂类的分解代谢，显著降低糖尿病大鼠血脂水平，起到防治糖尿病肾脏病变及血管病变的作用。
    1.5对醛糖还原酶活性的影响
    醛糖还原酶（AR）是多元醇糖代谢通路中的关键限速酶。持续高血糖可使AR活性增高，从而使各组织中多元醇通路活性过度增高，引起细胞内山梨醇积聚，最终导致糖尿病神经、视网膜及各种血管病变的发生。抑制醛糖还原酶活性对治疗糖尿病并发症具有重要意义。体外酶动力学实验证明了黄连素对从牛睾丸提取纯化的AR有较强抑制作用[8]，整体动物实验观察到黄连素治疗糖尿病大鼠16周后，大鼠眼球晶状体、肾脏RA活性均显著下降，尿蛋白水平呈下降趋势，肾小球病理变化明显改善[9]，提示黄连素对抑制AR活性及逆转糖尿病肾病等病变具有一定的作用。
    1.6对抗血小板作用
    糖尿病病人常见血小板的粘着和聚集性增高，引起凝血异常，从而导致心脑血管血栓事件的发生。体外实验中证实黄连素对ADP及肾上腺素诱导正常人和血小板聚集率增高病人的血小板聚集均有抑制作用，与应用潘生丁合并阿司匹林有几乎相同的疗效[10]。黄连素在体外还能显著抑制富含血小板血浆凝块收缩[11]。大剂量黄连素能明显改善糖尿病病人的血流流变学，在降低血浆粘度红细胞聚集指数红细胞压积纤维蛋白原等方面优于川芎嗪[12]。
    1.7对钙离子通道的影响
    糖尿病患者中，常可见多种高血糖等多种途径导致细胞内钙离子浓度升高，从而引起多种并发症。黄连素对钙离子通道具有拮抗作用，能明显抑制L型电压依赖钙通道，并能拮抗L型钙离子通道促进剂Bay k8644对钙通道的激活[13]。小檗碱也可抑制去甲肾上腺素、氯化钾或H2O2引起的大鼠神经细胞内钙离子浓度的上升[14]。
    1.8对钾离子通道的影响
    研究证实，黄连素可延长心室肌细胞动作电位时程，抑制内向整流钾通道及延迟整流钾通道，并对抗ATP敏感钾通道开放剂cromakalim引起的电流升高及动作电位时程缩短[15]。由此推测，黄连素可能阻滞胰岛β细胞ATP敏感钾通道，使钾外流减少，细胞膜去极化，电压依赖性钙通道开放，钙内流增加，从而促进胰岛素的释放。
    1.9对细胞因子的影响
    I型糖尿病是胰岛β细胞分泌胰岛素功能受损导致的一种自身免疫性疾病，其发病机制尚不完全清楚，但与体液免疫和细胞免疫之间的关系较为明确。有研究证实IL-2、IFN-γ等细胞因子具有加速细胞凋亡及上调黏附分子表达的作用，从而加速胰岛β细胞的损伤[16]，并且IL-2、TNF-γ在Ⅱ型糖尿病发病机制中也有着重要的作用[17]。在PHA和ConA刺激淋巴细胞最初24小时内加Ber，可明显抑制淋巴细胞增殖，且这种抑制作用并非由于对淋巴细胞毒性造成[18]。Ber还可通过干扰早期活化信号转导通路而抑制T细胞表达活化抗原CD69和CD25的水平[19]。除了影响T细胞活化作用之外，Ber通过下调黏附分子表达而抑制淋巴细胞和血管内皮细胞的黏附作用，而影响淋巴细胞再循环[20]。此外，黄连素改善胰岛素抵抗模型大鼠的胰岛素敏感性，也可能与其抑制TNF-г分泌有关
    2.临床疗效
    石利天等[22]对68例2型糖尿病病人及20例血糖正常者口服黄连素片，同时监测服药前后的空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素、血尿常规、肝肾功能等，结果糖尿病病人血糖明显下降，总有效率达86.8%,并且无明显毒副作用。丁春平等[23]用黄连素治疗非胰岛素依赖型糖尿病21例，结果发现治疗后血糖、血清总胆固醇、三酰甘油明显下降，治疗前后血清胰岛素无明显变化，肝肾功能无异常变化，总有效率为80.95％。胡发光等[24]报道用黄连素治疗2型糖尿病病人60例，结果临床症状基本消失，血糖有不同程度下降，观察降血糖开始时间为2周左右，绝大多数在8周内达最大疗效。王国峰等[25]给予控制饮食无效的肝性糖尿病病人口服黄连素治疗，结果表明应用黄连素后血糖较治疗前明显下降，未见明显毒副作用，表明黄连素是治疗肝性糖尿病的有效药物。此外，在治疗2型糖尿病患者的过程中，部分学者观察到黄连素对 T2DM合并高血压、高脂血症患者有显著的降压和降血脂作用，为进一步扩大黄连素治疗T2DM的适应症展开了更广阔的应用前景。